關于IL-6檢測的“另類”應用——CAR-T治療監(jiān)測

在過去的幾十年里，癌癥免疫療法在利用和增強患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥方面取得了長足的進步。2017年，兩款用于復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、B細胞淋巴瘤治療的CAR-T細胞產品正式獲得FDA批準上市。CAR-T細胞療法在臨床治療試驗中展現了驚人的總體反應率（ORR）和完全反應（CR）。與手術切除、化療、放療等傳統(tǒng)的癌癥治療方法相比，CAR-T療法擁有諸多優(yōu)點，治療效果也更佳突出。

CAR-T的作用機制

嵌合抗原受體T細胞療法（簡稱CAR-T療法）是通過提取患者血液里自身的免疫T細胞，在體外給T細胞裝上可以特定識別腫瘤細胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），隨后將CAR-T細胞回輸到患者體內，CAR-T細胞借助CAR結構精準識別患者體內的特定癌細胞，與癌細胞結合后，再通過自我增值放大免疫療效，最終殺滅所有癌細胞。

CAR-T的毒副作用

CAR-T細胞免疫療法在治療某些復發(fā)/難治性血液癌癥方面取得了令人矚目的成果，并且在過去十年中隨著免疫療法領域的發(fā)展而出現爆炸式增長。然而，嚴重且偶爾致命的毒性，尤其是細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），仍然是CAR-T臨床應用上的難題。

1. 細胞因子釋放綜合癥

細胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）也被稱為細胞因子風暴（Cytokine storm）。是CAR-T細胞輸注后最常見的毒副作用。CRS通常發(fā)生在CAR-T細胞治療后的第一周，發(fā)生率較高，超80％的患者發(fā)生3級及以上血液學毒性和幾乎100％的免疫學毒性。多發(fā)性骨髓瘤患者CAR-T細胞治療后CRS的發(fā)生率可高達90％。

早在1993年，Ferrara等人創(chuàng)造了“Cytokine storm”一詞，用來描述異基因造血干細胞移植后急性移植物抗宿主病的臨床表現。CRS在流感和新冠肺炎大流行時也有所報道。CRS簡單來說就是外來病原體或移植物激活機體免疫反應，免疫細胞分泌一些可誘導、召集促進免疫作用增強的炎癥因子，這些因子募集和招募更多幫手。當病原體很頑強時，它會引起異常強烈的炎癥因子反應。當這個因子強到自身免疫系統(tǒng)難以控制時，就形成了所謂的“Cytokine storm”，CRS發(fā)生后可能會造成多器官衰竭，甚至危及生命。

2. 免疫效應細胞相關神經毒性綜合征

免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）也稱為神經毒性，是CAR-T細胞治療后的另一種常見且獨特的毒性。ICANS發(fā)生在高達67%的白血病患者和62%的淋巴瘤患者中，一般在CAR-T細胞輸注后1至3周內出現，常與CRS相伴，偶爾也獨立于CRS發(fā)生。

2017年Neelapu團隊首先提出"CAR-T細胞相關性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細胞治療過程中，部分患者出現的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、語言障礙等神經系統(tǒng)異常表現。2019年美國移植和細胞治療學會（ASTCT）進一步提出了"免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）"的概念，即包括CAR-T細胞在內的免疫治療后，患者內源性、外源性T細胞、其他免疫效應細胞激活或參與而引起的一系列神經系統(tǒng)異常的臨床表現。

IL-6檢測與CAR-T治療

循環(huán)細胞因子水平升高是CRS診斷的指標之一。研究顯示促炎細胞因子——白細胞介素-6（IL-6）在CAR-T CRS和ICANS并發(fā)癥患者中升高顯著，表明IL-6在CRS和ICANS病程發(fā)展中起重要介導作用。

CRS的臨床前模型顯示，移植的人CAR-T細胞通過產生IFNγ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）激活髓系細胞，宿主骨髓細胞在與腫瘤和CART細胞共定位時釋放大量IL-6和iNOS。骨髓細胞過度活化在ICANS的發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。ICANS的非人靈長類動物模型顯示，在CAR-T細胞給藥后腦脊液中有高水平的IL-6和GM-CSF。

圖1. CRS和ICANS中涉及的關鍵細胞和細胞因子

1. IL-6檢測用于CRS監(jiān)測

CAR-T治療中國血液病相關專家共識指出：
1）急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）CAR-T細胞輸注時，若患者產生過敏導致的輸注不良反應，應立即停止輸注，立即進行抗過敏治療和搶救，并同時檢測CAR-T細胞制劑和患者外周血病原微生物，對患者外周血細胞因子、超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎癥指標進行檢測。CAR-T細胞回輸后，為預防CRS和其他相關并發(fā)癥，應定期監(jiān)測生命體征、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、細胞因子（如IL-6、IFN-γ）、CRP等指標。

2. IL-6檢測用于ICANS輔助診斷

對于CAR-T細胞輸注后所有患者，CAR-T細胞治療相關神經系統(tǒng)毒副反應管理中國專家共識建議運用CARTOX-10或ICE評分量表，進行每天2次神經系統(tǒng)評估。當患者出現ICANS的臨床表現時，應及時增加評估次數，密切監(jiān)測患者血常規(guī)、凝血功能、細胞因子水平等指標。

參考文獻

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